天正８年（１５８０）８月、氏政より家督を継承。同１０年２月、織田信長が武田勝頼を攻め滅ぼした後、家臣の滝川一益が関東管領となり、北条氏がこれまで保有していた東上野の支配権は奪われた。同年６月、本能寺の変で信長が急死すると、甲斐・信濃の領有をめぐり徳川家康と戦った。氏直の代に北条氏の最大版図を形成したが、豊臣秀吉など西国大名との対応が求められた。同１７年、上野の名胡桃城（群馬県みなかみ町）を北条氏が奪取したことにより、秀吉は北条氏の追討を決意。翌１８年７月、３ヶ月の籠城戦ののち秀吉に降伏。氏直は一族の氏規、氏忠、氏房などと高野山に配流。翌年、赦されて関東・近江に所領を与えられたが、まもなく病没した。