永正１６年（1519）８月、早雲の死去の前年に「虎の朱印」の使用がみられるが、これは氏綱への家督継承にともなうものとされる。山内・扇谷両上杉氏の勢力圏である武蔵への進出を行なうが、これに関連し、大永３年（1523）、伊勢から北条への改姓を行った。これは、鎌倉幕府執権北条氏が相模守・武蔵守を歴任した事実から、両国の支配を正当化するためであろう。翌４年には上杉朝興の江戸城を、天文６年（1537）には上杉朝定の川越城を攻略し、南武蔵を支配下においた。翌７年には下総の国府台（千葉県市川市）で里見義弘・足利義明の連合軍を破り房総方面へも勢力を伸ばした。